其他城市长久立足，但安庆是一个例外。太平天国干王洪仁玕就说过“安庆一日无恙，则天京一日无险”，实乃精辟之语。
面对湘军死磕安庆，天京高层极度不安。按照太平军原定计划，是先夺取长江下游苏杭沪地区，巩固后方，消除后顾之忧，然后再乘胜向上游进发，会攻武汉。这个计划是5月间在天京军事会议上制定的。但在执行中遇到了一系列问题。先是李秀成在攻克苏州之后，向上海进发，遭到洋人的干预，不得不改变计划，转而进攻浙江嘉兴等地。
此时，安庆在湘军的围困下已岌岌可危。9月25日，英王陈玉成赶到苏州与忠王会面，商讨下一步战略。会上，陈玉成重提救宜(安庆)计划，认为安庆万分危急，必须派兵驰援；但李秀成的看法是，进攻杭州，实比救援安庆更为迫切。用他的话说，苏杭好比鸟之两翼，光有一只翅膀是飞不起来的。
事后有分析认为，陈玉成主张救援安庆，本身并没错；李秀成主张先取杭州，同样也有道理。问题是陈玉成和李秀成都有私心。
对于陈玉成来说，安庆守将叶芸来是他的部下，他不能见死不救；而李秀成的小算盘是一心想在苏浙扩展地盘，发展势力，因而对救援安庆并不热心。
如此分析，听上去似乎都有道理，其正确与否，姑且不论。不过，二王的分歧却导致了太平军战略计划的重大改变。
据李秀成回忆说，八月(农历)中旬，“天王严旨颁到，命我赴上游”，领军扫北。这就是说，在忠王与英王的分歧中，天王站在了后者的一边。当然，天王的态度与干王洪仁玕有极大关系。干王原来是主张先夺取苏杭沪地区，巩固后方，然后再乘胜向上游进发，会攻武汉，但这时鉴于安庆局势危急，他改变了原先的想法，同意放弃下游转而进攻上游。这就使太平军5月间制定的战略计划完全发生改变。
李秀成对于这样的改变，内心是有抵触的，但在天王的严旨之下，他只能执行。太平军新的战略即远袭武汉，援救安庆。其要点是，乘湘军重兵云集安庆，武汉空虚之时，集中优势兵力奔袭武汉，迫使湘军回援，以解安庆之围。会议一结束，太平军立即行动，杀向湖北。这就是太平天国史上著名的第二次西征。
西征行动与太平军对付江南大营的办法如出一辙，几乎就是一个完整的翻版和拷贝。虽然仍是老套路，但却击中了湘军的要害。
太平军的西征战役打响后，陈玉成大军经由苏北、六安等地杀向湖北，李秀成大军则由皖南插入江西。太平军来势凶猛。从1860年12月至次年3月间，曾国藩的祁门大营几度遇险。12月底，李秀成、李世贤、杨辅青三路会攻祁门，身陷绝境的曾国藩甚至写下遗书，准备以死殉职。而在次年3月，李秀成第四次进攻祁门，距祁门仅二十余里地，使曾国藩文报不通，饷道断绝，再次陷入绝境。如果此时太平军全力会攻，后果不堪设想。然而，就在这关键时刻，李秀成竟撤围而去，全功尽弃。
李秀成开始犯错误了。这种错误只有在高手对决中才会出现，但对李秀成来说，失误的出现并非战术原因。有分析认为，李秀成是害怕湘军悍将鲍超。因为12月初，李秀成曾在休宁柏庄岭被鲍超击败，折损四千余人。还有分析认为，李秀成此次出兵的目的“并非欲争此处，实上湖北招兵”。但这些说法并非真正原因，真正的原因是他对“二次西征”始终不感兴趣，更多的是注意保存自身的实力，故而丧失大好战机，使曾国藩绝处逢生。
1861年3月，就在李秀成部转战皖赣之间时，陈玉成大军一路过关斩将，攻克湖北黄州，距汉口仅百里之遥。此时武昌的守军仅有三千余人，而湖北巡抚胡林翼则远在安徽作战。群龙无首，实力悬殊，武昌城内乱成一团。
消息传来，许多人都主张立即救援武汉，但曾国藩坚持不为所动。因为他早就看出了太平军的意图。如果分兵救援，正好中了太平军的计谋。事后，他在家书中写道：“此次贼救安庆，取势乃在千里之外……贼之善于用兵，更狡更悍。”
然而，让人不解的是，就在武昌空虚，势难再保之时，太平军突然顿兵不前了。一般认为，这是洋人干涉所致。确实，英国参赞巴夏礼赶到了黄州，当面要求太平军立即停止军事行动。他的理由是，太平军攻打武汉会损害列强的贸易，破坏他们的商业利益，因为事涉外交，陈玉成只得停止行动，并向天京请示。
其实，洋人干涉只是一方面原因。更重要的原因是李秀成行动迟缓，从而导致了计划被迫中止。按照原定的方案，太平军两路大军，一路由陈玉成统率，一路由李秀成指挥，两军会师湖北之后再向武汉发起进攻。然而，当陈玉成的大军兵临武汉城下时，李秀成的部队却迟迟不见踪影，按照预定计划发起的攻击亦无法进行。
李秀成进军迟缓，后来广受诟病。有人认为，他是阳奉阴违，有意对抗“中央”。当然，对此说法也有人表示反对，这里不予置评。
客观事实是，李秀成比陈玉成晚了三个月，才率部进抵湖北鄂城。而此时安庆已危在旦夕，陈玉成不得不回师直接救援安庆。这就导致了太平军的作战计划再次发生改变。等到李秀成赶到湖北时，见陈玉成业已回师，便也退回江西，旋即返回浙江。至此，西征计划完全没有达到目的。